Redacción. Madrid
Con motivo de la celebración del Congreso de ASCO 2016, la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) ha destacado los avances más importantes en Inmunoncología. La inmunoterapia, también denominada terapia biológica, es un tratamiento para el cáncer que, a diferencia de los demás tratamientos disponibles, no se dirige a destruir las células del tumor, sino que su acción es estimular el sistema inmunitario del enfermo para que sea el propio sistema inmunitario el que ataque y destruya el tumor.
Esta forma de actuar supone algunas ventajas como la especificidad que hará que el daño a los tejidos sanos sea mínimo o la denominada memoria inmunológica, ya que una vez convenientemente estimulado el sistema inmunológico será capaz de seguir reconociendo el tumor y destruirlo. Esto hace que una de las características de los tratamientos inmunológicos es que puedan generar largos supervivientes. Sin embargo, también hay algunos inconvenientes el fundamental es que puede tardar un tiempo en desarrollar su efecto ya que el sistema inmune debe prepararse para hacer frente al tumor.
En la historia de la Oncología ha habido numerosos intentos de aprovechar los recursos del sistema inmunológico contra el tumor. Sin embargo, los fármacos disponibles hasta ahora no tenían la suficiente potencia para generar un importante estimulo del sistema inmune lo que hacía que su eficacia fuera limitada. Afortunadamente esta situación ha cambiado y en la actualidad poseemos una nueva generación de fármacos mucho más eficaces que han cambiado la perspectiva de este tratamiento. La actividad y novedoso mecanismo de acción de estos fármacos han motivado que algunas de las más prestigiosas revistas científicas como Science en el año 2013 dedicase su portada a lo que definía como ‘El avance científico más importante del año’.
A pesar del evidente avance que supone la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer, desgraciadamente no es solución para todos los tipos de tumores, aunque su eficacia se ha demostrado en un número importante de tumores. De hecho, la lista de tumores que se pueden beneficiar se incrementa mes a mes ya que existe una intensa actividad de investigación de estos tratamientos en todos los tipos de cáncer. Por otra parte, en los tumores en los que funciona la inmunoterapia, no es útil para todos los pacientes. Es objeto de intensa investigación conocer los factores que hacen que unos pacientes se beneficien y otros sean resistentes.
El sistema inmunológico y el cáncerLa relación entre el sistema inmunológico y el cáncer es extraordinariamente compleja. Las células del tumor aunque son muy parecidas a las normales presentan alguna característica diferente por lo que son reconocidas por el sistema inmunológico que de forma natural tiende a destruirlas. De hecho la teoría de la vigilancia inmunológica nos hace entender porque el cáncer es más frecuente en los pacientes con inmunodeficiencias ya que al estar alterado su sistema inmunológico, esta vigilancia es menos eficaz y hay más posibilidades de que este se desarrolle. Desgraciadamente el cáncer busca recursos desde su inicio para evitar el sistema inmunológico, de forma que en algunos casos finalmente consigue escapar al control y crecer evitando la respuesta inmunitaria. Hay dos grandes grupos de mecanismos que utiliza el tumor para evadir el sistema inmune, evitar ser reconocido o producir sustancias inmunosupresoras. Los especialistas cada día entienden mejor los mecanismos que utiliza el cáncer para evitar al sistema inmunológico, por lo que pueden desarrollar fármacos dirigidos a esos mecanismos y conseguir que de nuevo el sistema inmunológico pueda controlar el tumor.
Tipos de tratamientos inmunológicos
Existen tratamientos inmunológicos de muy diversos tipos y generalmente se clasifican en dos grandes grupos, inmunoterapias específicas e inmunoterapias no específicas. La inmunoterapia específica es la que se dirige a provocar la respuesta contra un antígeno o célula concreta y dentro de este grupo tenemos las vacunas y la terapia celular adoptiva. La inmunoterapia inespecífica por el contrario busca la estimulación global del sistema inmunológico sin focalizarla en un objetivo concreto, dentro de este grupo está las citoquinas y las recientes proteínas de control inmunológico. Hay un grupo de tratamientos basados en anticuerpos monoclonales que se diseñan para que reconozcan las células tumorales o sustancias que precisan para su crecimiento y que constituirían lo que se denomina inmunoterapia pasiva, ya que el organismo no tiene que activarse inmunológicamente sino que recibe el anticuerpo desde fuera.
• Anticuerpos monoclonales: son anticuerpos específicos de algún receptor de la célula tumoral o de algún factor que necesita para su crecimiento. Se administran periódicamente, generalmente, por vía intravenosa y pueden destruir las células tumorales o privarlas de factores esenciales para su crecimiento. En ocasiones se ligan a otras moléculas como radiación o toxinas para aumentar su efecto. Este grupo de fármacos tiene un uso muy amplio en la oncología actual aunque por su mecanismo de acción pasivo generalmente no se considera como un tratamiento de inmunoterapia. Algunos de estos fármacos son Bevacizumab, Rituximab, Trastuzumab, Cetuximab o Panitumumab.
• Vacunas: para la vacunación se expone al cuerpo a un antígeno (una proteína o fragmento del patógeno o la célula tumoral) de forma que la reconozca y se produzca una respuesta inmunológica. En el manejo del cáncer hay dos tipos de vacunas: las preventivas que se utilizan en ausencia del tumor para evitar que se produzca y las terapéuticas que pretenden provocar la reacción inmune para que el organismo luche contra el cáncer. Del primer tipo España dispone de la vacunación para el virus del papiloma humano y de la hepatitis B que se administran en la infancia/adolescencia para evitar tumores en el futuro. Del segundo tipo no hay ninguna vacuna en uso en Europa y en Estados Unidos hay sólo una vacuna aprobada para el cáncer de próstata.
• Terapia celular adoptiva: éste es un procedimiento aún experimental de tratamiento de extraordinaria complejidad técnica. Supone realizar una biopsia al paciente, extraer los linfocitos que están en el tumor y que se supone que luchan contra él y cultivarlos y hacerlos crecer en número en el laboratorio para después volverlos a infundir al paciente. Este procedimiento tiene una buena eficacia pero es técnicamente muy complejo por lo que aún está en fase experimental. Una variante de este procedimiento consiste en extraer linfocitos de la sangre del paciente y modificarlos genéticamente para que reconozcan células del tumor mediante incorporación de un receptor a esos linfocitos. Son los CAR (receptores quiméricos de antígeno) que están empezando a ser utilizados en el tratamiento del cáncer con un éxito importante en las leucemias refractarias entre otros tumores.
• Citoquinas: Las citoquinas son pequeñas moléculas que utilizan las células del sistema inmunológico para comunicarse entre ellas. Fueron de los primeros fármacos en emplearse con eficacia en el tratamiento del cáncer. Su acción no es específica sino que estimulan de forma global el sistema inmunológico. Su toxicidad depende de esta estimulación que puede causar fiebre, malestar y síntomas parecidos a la gripe. De esta clase de tratamientos el más utilizado es el interferón en los pacientes con melanoma y la interleucina en los pacientes con carcinoma renal. Estos fármacos son de eficacia moderada y están siendo sustituidos por otros más activos.
• Proteínas de control inmunológico: son los fármacos más recientemente incorporados a los fármacos con efecto inmunológico y los que han vuelto a llamar la atención sobre el sistema inmune por su eficacia. Actúan en momentos claves de la regulación del sistema inmunológico de forma que nos permiten controlar la respuesta inmunológica. El primer fármaco de este tipo ha sido el Ipilimumab comercializado en España para los pacientes con melanoma. El mecanismo de acción es retirar un freno natural del sistema inmunológico para que este quede permanentemente activado y la respuesta contra el tumor sea persistente. Otro grupo de fármacos de extraordinario interés dentro de este grupo son los anticuerpos que actúan sobre los receptores de la proteína de la muerte programada y su lingado (PD1/PDL1). PDL1 es expresado por las células para evitar ser atacadas por el sistema inmunológico y es uno de los mecanismos por los que los tumores consiguen evitar el sistema inmunológico. El bloqueo de estos receptores va a aumentar el reconocimiento del tumor por el sistema inmunológico por lo que será destruido. Este grupo de fármacos -como son, entre otros, Nivolumab y Pembrolizumab-, ha demostrado utilidad en múltiples tumores, incluyendo melanoma, carcinoma de pulmón, cáncer renal y tumores de cabeza y cuello, entre otros.
• Otras inmunoterapias: hay algunos tratamientos difíciles de clasificar, por ejemplo el bacilo de Calmette Guérin (BCG), que se emplea en los cánceres superficiales de vejiga tras la resección quirúrgica. Se administra de forma intravesical y su mecanismo de acción no es bien conocido si bien induce una reacción inmunológica global que ayuda a prevenir a recaída del carcinoma de vejiga con un elevado porcentaje de éxito.
Efectos secundarios de la inmunoterapia
Los tratamientos de inmunoterapia pueden presentar unos efectos secundarios muy específicos derivados de la estimulación aumentada del sistema inmune que puede llegar a confundir los tejidos y órganos propios como ajenos y desarrollar una inflamación de esos órganos. Este desarrollo de una respuesta inmunitaria contra nuestros propios órganos o tejidos se denomina autoinmunidad.
Los fenómenos de autoinmunidad pueden llegar a ser graves si no son adecuadamente tratados y al contrario con un tratamiento adecuado se pueden controlar de forma satisfactoria. Por eso es muy importante una gran comunicación entre el médico y el paciente cuando éste recibe tratamientos inmunológicos ya que las enfermedades autoinmunes se pueden confundir con otras más frecuentes y no se recibiría el tratamiento adecuado sino se identifican.
La frecuencia con que aparecen fenómenos autoinmunes puede ser elevada dependiendo de la dosis y combinación de fármacos, pero afortunadamente en pocos casos son de la intensidad suficiente para requerir tratamiento o suponer una amenaza para el enfermo.
Los efectos secundarios más frecuentes son: las erupciones cutáneas o el picor de piel, la diarrea, la inflamación del hígado y las alteraciones hormonales. Aunque cualquier complicación que ocurra durante el tratamiento y para la que no se encuentre otra causa evidente podría considerarse como una toxicidad potencial del tratamiento. El momento de aparición de las toxicidades es variable, la toxicidad cutánea puede aparecer desde la primera administración, la hepática y la diarrea son raras antes del segundo ciclo y la hormonal generalmente es después de varios ciclos de tratamiento.
La toxicidad cutánea generalmente se maneja con tratamiento sintomático y no requiere tratamiento inmunosupresor excepto en algunos casos excepcionales. La toxicidad más preocupante es la diarrea. Esta diarrea ocurre porque los linfocitos afectan el intestino y requiere un tratamiento especial que puede ir desde solo tratamiento sintomático hasta necesidad de tratamiento inmunosupresor intravenoso. Las toxicidades hepática y hormonal generalmente son asintomáticas y serán detectadas en los controles analíticos que se realizan durante el tratamiento y posteriormente.
Todos estos fármacos han podido ver la luz gracias a la realización de ensayos clínicos en múltiples centros del mundo, y a la generosa participación de los pacientes en ellos. En estos avances, ha habido una participación muy significativa de centros españoles. Desde SEOM insisten en que “la mejor opción, en la medida de lo posible, es la participación en ensayos clínicos que sigan intentando mejorar la seguridad y eficacia de estos tratamientos. Pero, por encima de todo, es necesario que aquellos progresos que muestren beneficios significativos se incorporen de manera equitativa para todos los pacientes, y que el acceso al mejor tratamiento para su enfermedad sea universal”.
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